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2017年2月10日Science期刊精华

2017/2/15 9:36:26

本周又有一期新的Science期刊(2017年2月10日)发布,它有哪些精彩研究呢?


1.Science:重大突破!开发出化学选择性蛋氨酸生物偶联
doi:10.1126/science.aal3316

在一项新的研究中,美国研究人员开发出一种强大的新方法将化学物选择性地连接到蛋白上。这种在操纵生物分子上取得的重大进展可能引发药物开发、蛋白检测以及分子追踪和可视化观察 方式的变革。

这种被称作氧化还原活化化学标记(redox activated chemical tagging, ReACT)的新技术是由美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室开发的。它可能根本上改变生物偶联过程,即将化学物和 标记物附着到生物分子(特别是蛋白)上。

论文共同通信作者F. Dean Toste将这种生物偶联过程比作为货物(如化学物,药物)搭小卡车(如蛋白,抗体)的便车。

传统上,生物偶联依赖于高度活性的半胱氨酸。半胱氨酸经常用作标记物和化学基团的附着点,这是因为它是两种含有硫原子的氨基酸之一,为酸碱化学反应提供一个锚点,并且很容易对它 进行修饰。但是,半胱氨酸经常参与蛋白的实际功能,因此将“货物搭载”到半胱氨酸上会导致不稳定性和破坏它的自然功能。

针对这个原因,人们一直在寻找避免使用半胱氨酸的方法,他们自然地转向蛋氨酸,即除半胱氨酸之外,唯一能够获得的含有硫原子的氨基酸。然而,蛋氨酸有一个额外的碳原子附着到它的 硫原子上,这会阻断大多数的“货物搭载”。在这项新的研究中,美国研究人员利用一种氧化还原反应开发出一种新的搭载方法,这种方法允许货物附着到蛋氨酸的硫原子上,而且这个额外 的碳原子仍然附着到这个硫原子上。

蛋氨酸的一个关键优点是它是一种相对罕见的氨基酸,这允许研究人员选择性地靶向它,同时具有较少的副作用,也对生物分子产生较少的影响。

他们通过合成一种抗体-药物偶联物对ReACT进行测试,突出表明了这种技术可用于生物治疗。他们也鉴定出烯醇化酶(一种代谢酶)是一种潜在的癌症治疗靶标,从而证实这种技术可能有助 靶向用于药物发现的新靶标。

2.Science:酵母基因重复研究挑战一种主导的进化生物学理论
doi:10.1126/science.aai7685

在一项新的研究中,来自加拿大拉瓦尔大学的研究人员对一种进化生物学理论---在基因组中具有相同的基因一个以上拷贝的有机体更能适应基因扰动(genetic perturbation)---提出质疑 。他们证实这种遗传冗余(genetic redundancy, 有时也译作基因冗余)也能够让基因组更加脆弱,从而使得有机体更容易受到有害突变的影响。

为了获得这一发现,拉瓦尔大学科学与工程学院的Christian Landry教授和他的团队研究了在面包酵母中发现的56对平行同源基因(paralogous gene),即相同基因的拷贝。他们首先描述了 这些基因编码的蛋白与在这种酵母中发现的其他蛋白复合物之间发生的正常相互作用。他们随后利用酵母变异体(它们的基因组受到稍加修饰)重复了这一实验。

在开展大约5700项测试的过程中,这些研究人员发现对研究的这56对平行同源基因中的22对而言,在其中的一个拷贝不存在时,另一个拷贝取而代之。Landry说,“仍然存在于细胞中的平行 同源基因拷贝使得基因功能得到维持,这支持了一个假设:基因重复(genetic duplication)确保基因组适应性。”然而,对22对其他的平行同源基因而言,一个平行同源基因拷贝的缺乏会 干扰细胞功能。他解释道,“来自一对平行同源基因的两个拷贝的存在有时是维持细胞功能所必不可少的。”在这种情形下,一个平行同源基因拷贝发生自发性突变足以导致基因功能不再得 到维持。因此,基因重复使得基因组更加脆弱。

基因重复能够影响一个基因的一部分,整个基因,一条染色体,或者整个基因组。Landry说,“这种现象是自然中比较常见的,而且被认为是进化的一种驱动力。在人类中,我们对它的负面 影响最为熟悉,比如21三体综合症和某些癌症。”他解释道,“但是已知基因重复也有很多较小的正面效果。比如,我们区分颜色和气味的能力是基因重复的结果。”

3.Science:令人意外!发现新的调节细胞衰老的蛋白TZAP
doi:10.1126/science.aah6752; doi:10.1126/science.aam7015

在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所(TSRI)的研究人员发现一种新的蛋白微调参与衰老的细胞时钟。相关研究结果于2017年1月12日在线发表在Science期刊上,论文标题 为“TZAP: A telomere-associated protein involved in telomere length control”。 

这种新的蛋白被称作TZAP,结合到染色体的末端上,决定着端粒(保护染色体末端的DNA片段)的长度。理解端粒长度是至关重要的,这是因为端粒设定着体内细胞的寿命,决定着衰老和癌症 发病率等关键性的过程。

论文通信作者、TSRI副教授Eros Lazzerini Denchi说,“端粒代表着一个细胞的时钟。你出生时具有某种长度的端粒。细胞每分裂一次,它就丢失一小部分端粒。一旦端粒变得太短,细胞就 不能够再分裂。”

在这项新的研究中,研究人员发现TZAP控制一种被称作端粒修剪(telomere trimming)的过程,从而确保端粒不会变得太长。

Lazzerini Denchi解释道,“这种蛋白为端粒长度设置上限。这允许细胞增殖,但增殖次数不会太多。”

在过去几十年来,已知特异性地结合到端粒上的蛋白是端粒酶和一种被称作Shelterin复合体的蛋白复合体。发现特异性地结合到端粒上的TZAP是令人吃惊的,这是因为这个领域的很多科学家 们认为不再存在结合到端粒上的其他蛋白。

4.Science:重磅!开发出分辨率仅为一纳米的荧光显微镜
doi:10.1126/science.aak9913; doi:10.1126/science.aam5409

光学显微镜的最高目标是改善这种方法的分辨率以至于一个人能够单个地区分彼此间挨得非常近的分子。如今,来自德国马克斯-普朗克生物物理化学研究所的诺贝尔奖得主Stefan Hell和同 事们实现了长期以来被认为是不可能实现的目标:他们开发出一种新的被称作MINFLUX的荧光显微镜,从而首次允许利用光学手段区分彼此间相隔几纳米的分子。这种显微镜在分辨率上要比常 规的光学显微镜高出100倍,而且甚至超过迄今为止最好的超分辨率光学显微镜--- Hell开发的STED和诺贝尔奖得主Eric Betzig描述的PALM/STORM ---高达20倍。对MINFLUX而言,Hell以一种 全新的概念结合了STED和PALM/STORM的优势。这一突破为科学家们在分子水平上研究生命如何发挥功能提供新的机会。

Hell解释道,“我们利用MINFLUX实现1纳米的分辨率,这是单个分子的直径---在荧光显微镜中可能实现的最终分辨率限制。我深信MINFLUX显微镜有潜力成为细胞生物学最为基础的工具之一 。基于此,在分子细节上绘制细胞图谱和实时观察它们内部快速发生的过程将是可能的。这可能能够在我们了解活细胞中发生的分子过程方面引发变革。”

5.Science:突破性成果!科学家重编程胚胎干细胞成功扩展其潜在的细胞命运
doi:10.1126/science.aag1927; doi:10.1126/science.aam6589

近日,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自加利福尼亚大学等机构的研究人员通过联合研究开发出了一种新方法,该方法能够对小鼠胚胎干细胞进行重编程使其能够表现出颇似 受精卵一样的发育特性。研究者指出,这些全能样的干细胞不仅能够产生发育胚胎中所有的细胞类型,还能够产生一些特殊类型的细胞,这些细胞能够促进胚胎和母体之间的营养交换。

MicroRNAs是一类小型的非编码RNA分子,其能够调节基因表达;研究人员发现,名为miR-34a的MicroRNAs分子似乎能够作为一种“制动器”来抑制胚胎干细胞和诱导多能干细胞产生胚外组织 ,当MicroRNA被遗传性地移除后,上述两种细胞都能够扩展它们的发育决策来产生胚胎细胞类型、胎盘以及卵黄囊。研究人员发现,大约20%缺失MicroRNA的胚胎干细胞能够表现出扩展性的潜 在命运,此外,这种效应或许能够在细胞培养液中维持一个月。

让研究者们非常惊奇的是,仅仅操控单一的MicroRNA就能够扩展胚胎干细胞的细胞命运决策,研究者不仅鉴别出了一种能够调节全能性干细胞的新型机制,还揭示了非编码RNAs在干细胞命运 中的重要性。此外,这项研究中,研究人员还发现了miR-34a分子和小鼠机体中一类逆转录转座子之间的关联,逆转录转座子被认为是“垃圾DNA”,很多年来生物学家们推测这类转座子在机 体正常发育期间似乎并没有用处,但本文研究中研究者发现逆转录转座子似乎和早期胚胎的决策制定之间也存在着密切的关联。

6.Science:人肠道微生物组中的甘氨酰自由基酶参与反式-4-羟基-L-脯氨酸代谢
doi:10.1126/science.aai8386; doi:10.1126/science.aam7446

生活在人体内或表面上的菌群面临的一个重大挑战是找出它们能为我们做什么。微生物产生大量的可能对宿主产生系统性影响的肽和蛋白。B. J. Levin等人获取微生物宏基因组数据,并且使用多种生物信息学工具获得一个酶编码基因簇,其中这些酶具有类似的生物学功能。实验证实这些酶存在同源性,而且它们的结构可推断它们的化学性质。这一分析鉴定出参与厌氧短链脂肪酸合成和L-脯氨酸生物合成的酶。 

7.Science:神经元树突中,局部miRNA成熟调节靶基因表达
doi:10.1126/science.aaf8995

在细胞和组织中,mRNA拷贝数远超过microRNA(miRNA)数量。miRNA如何能够有效地调节一种特定靶mRNA的翻译?Sivakumar Sambandan等人利用高分辨率原位杂交法检测大鼠神经元树突中的前体mRNA。他们将一种荧光miRNA成熟报告探针导入到大鼠海马体中,检测这种探针在神经元胞体和树突中的活性依赖性成熟。miRNA的局部成熟确实与蛋白合成的局部下降相关联。因此,局部的miRNA成熟能够精确地调节靶基因表达。

8.Science:从经典自噬切换到非经典自噬调节B细胞反应
doi:10.1126/science.aal3908

在免疫系统中,自噬参与血浆细胞和记忆细胞的维持和存活,但是在病毒感染早期,它在B细胞中的作用一直是未知的。Nuria Martinez-Martin等人利用创新性的成像技术、药物试剂和遗传模型研究了自噬在B细胞中的作用。B细胞活化触发自噬速率增加,而且也将经典自噬通路切换到涉及调节因子WIPI2的非经典自噬通路。剔除B细胞中的WIPI2基因会促进非经典自噬。一旦B细胞活化,WIPI2通过一种涉及线粒体状态的机制抑制非经典自噬。因此,在病毒感染期间,从经典自噬切换到非经典自噬会调节B细胞分化和命运。

9.Science:马的进化路线告诉我们什么?
doi:10.1126/science.aag1772

关于马在数千万年间快速且成功的进化结果,科学家们提出过很多不同的解释,而最近一项关于马类牙齿与体型方面的研究揭示:此前的理论可能出现一些关键细节的错误。

虽然之前的研究认为马是在草原栖息地变得十分常见之后才进化出了强健的牙齿以及庞大的体型。而最近对138种不同的马进行比较研究发现,它们随时间的变化其实相当微弱。

根据传统的理论,马的牙齿的变化应该受到食物变化的影响,同时,它们为了适应低质量的食物以及新环境中的潜在天敌,应该进化出更大的身躯。

然而,研究者们通过对现存以及历史上出现过的共138中不同种群的马(其中131中已经灭绝,现存7种)进行比较分析,发现它们的体型以及牙齿特征具有高度的相似性。

适应性扩张是用于描述物种是如何为了适应新的环境而进化出新的性状,例如牙齿或体型的。然而研究者们试图寻找马在进化历程中对应上述新性状的物种分离点时,却发现这两种性状的差异与物种的分化之间并不存在明显相关性。因此,他们认为马的进化历程并不仅仅是"适应性扩张"那么简单。

其中一个解释是,马的上述两种性状的出现可能发生在物种的分化之前;或者由于草地资源过于丰富,导致马不需要快速进化出新的性状来适应新的环境。

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